PI3K （磷脂酰肌醇-3-激酶）訊號傳遞
PI3K（Phosphoinositide 3-kinase）訊號通路是一條高度保守且極為關鍵的細胞內訊號傳導網絡。
該通路由**細胞外刺激（如生長因子、胰島素）**所啟動，透過 PI3K–Akt–mTOR 為核心的訊號軸線，精密調控細胞的：
- 生長（Growth）
- 增殖（Proliferation）
- 存活（Survival）
- 代謝（Metabolism）
- 分化（Differentiation）
此通路一旦異常或持續性活化，即與癌症、糖尿病及自身免疫疾病等多種重大疾病密切相關，因此被視為藥物研發與精準醫療中最重要的訊號靶點之一。
Signal Cascade
1️⃣ 上游啟動（Upstream Activation）
- 細胞外生長因子（如：胰島素、EGF、IGF-1）
- 與細胞膜上的**受體型酪胺酸激酶（RTK）**結合
- 促使受體二聚化並進行自身磷酸化
📌 生物意義：將外界環境訊息轉換為可被細胞內部解讀的化學訊號。
2️⃣ PI3K 活化（PI3K Activation）
- 活化後的 RTK 吸引並啟動 PI3K
- PI3K 催化細胞膜磷脂反應：
PIP2 → PIP3
- PIP3 作為重要的第二信使（Second Messenger），在細胞膜上累積
📌 關鍵節點：PIP3 是整條 PI3K 通路的「訊號放大器」。
3️⃣ Akt 活化（Akt Activation）
- PIP3 將 Akt（Protein Kinase B, PKB） 招募至細胞膜
- Akt 經兩個關鍵磷酸化位點修飾後完全活化
📌 功能定位：PI3K 通路的核心執行激酶，負責下達「生或死、長或停」的指令。
4️⃣ 下游效應（Downstream Effects）
活化的 Akt 進一步磷酸化多種下游標的，包括：
- mTOR 活化 → 促進蛋白質合成與細胞生長
- 細胞週期推進 → 促進細胞增殖
- 抑制細胞凋亡 → 提升細胞存活率
- 代謝重編程 → 增加葡萄糖攝取與糖解作用
| 分子 | 功能說明 |
|---|---|
| PI3K | 通路起始酵素，將 PIP2 轉換為 PIP3 |
| Akt / PKB | 關鍵下游蛋白激酶，整合生長、存活與代謝訊號 |
| mTOR | Akt 的重要效應分子，調控蛋白質合成與細胞生長 |
| PTEN | 主要負調控因子，去除 PIP3 磷酸基團，是重要抑癌蛋白 |
癌症細胞: 失控的PI3K
解決之道: Buparlisib (BKM120) 抑制 PI3K
Buparlisib (BKM120) 抑制 PI3K 的具體分子機制主要涉及競爭性結合與訊號傳導阻斷
1. 競爭性結合 ATP 結合位點 (ATP-Competitive Binding)
Buparlisib 是一種泛第一類 PI3K 抑制劑 (Pan-Class I PI3K inhibitor)，其最核心的分子機制是針對 PI3K 酵素結構中的關鍵部位進行封鎖：
• 結合位點： Buparlisib 會直接進入 PI3K 酵素的 ATP 結合口袋 (ATP-binding pocket),。
• 競爭作用： 正常情況下，ATP (三磷酸腺苷) 需結合在此處為酵素提供能量以進行磷酸化反應。Buparlisib 透過佔據這個位置，競爭性地阻止了 ATP 與 PI3K 酵素結合。
• 廣泛性： 這種結合作用發生在第一類 PI3K 的所有四種亞型（α、β、γ、δ）上，使其能廣泛地抑制該家族酵素的活性,,。
2. 阻斷 PIP3 的生成 (Blocking PIP3 Production)
當 Buparlisib 佔據了 ATP 結合位點後，PI3K 酵素便失去了催化功能，導致以下生化反應中斷：
• 磷酸化受阻： 活化的 PI3K 原本負責將細胞膜上的脂質 PIP2 (磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸) 磷酸化，轉化為第二信使 PIP3 (磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸),。
• 訊號中斷： 由於 Buparlisib 的抑制，PIP3 無法生成。PIP3 的缺失意味著下游的關鍵蛋白 AKT (蛋白激酶 B) 無法被招募到細胞膜上進行活化,。
3. 阻斷 PI3K/AKT/mTOR 軸
PIP3 的耗竭引發了連鎖反應，導致整條訊號路徑停擺：
• AKT 失活： 沒有 PIP3，AKT 就無法被磷酸化，因此保持在非活化狀態,。
• mTOR 停機： AKT 是活化 mTOR (哺乳動物雷帕黴素靶蛋白) 的關鍵。當 AKT 被抑制時，下游的 mTORC1 和 mTORC2 複合體也隨之失去活性,。
• 生理後果： 這導致負責蛋白質合成 (如 S6K, 4EBP1)、細胞週期進程 (如 Cyclin D, CDK4/6) 以及細胞存活的機制全面停頓，最終抑制癌細胞增殖並誘導其凋亡
4. 額外的脫靶機制 (微管聚合干擾)
除了上述針對 PI3K 的特異性機制外，資料顯示 Buparlisib 還具有一種雙重活性：
• 微管干擾： 在較高劑量下，Buparlisib 會干擾微管聚合 (microtubule polymerization)。這是一種獨立於 PI3K 之外的機制，微管是細胞骨架的重要組成部分，干擾其聚合會影響細胞分裂，這可能有助於其抗癌效果，但也與藥物的毒性有關。
📦 Buparlisib (BKM120) — PI3K 抑制劑 產品一覽（Cat. No. & Size）
| Cat. No. | 規格（Size） | 形式/備註 |
|---|---|---|
| S2247-5mg | 5 mg | 固體粉末（研究用） |
| S2247-10mg | 10 mg | 固體粉末（研究用） |
| S2247-10 mM | 10 mM (1 mL 溶液於 DMSO 中) | 標準 DMSO stock solution（濃度型） |
| S2247-50 mg / 1 g | 50 mg / 1 g | 常見大規模固體粉末規格（依供應/庫存） |
🔗 SelleckChem Related Products（PI3K / PI3K-Akt/mTOR 相關抑制劑）
這些是 SelleckChem 與 Buparlisib 同屬 PI3K / PI3K-Akt/mTOR 路徑抑制或相關標的 的產品（可作研究參考）selleckchem.com：
- LY294002
- 3-Methyladenine (3-MA)
- Dactolisib (BEZ235)
- Pictilisib (GDC-0941)
- Wortmannin (SL-2052)
- PI-103
- TGX-221
- ZSTK474
- Omipalisib (GSK2126458)
- A66
- PF-04691502
- PIK-75 HCl
- IC-87114
- AS-605240
- Taselisib (GDC-0032)
- Apitolisib (GDC-0980)
- VPS34-IN1
- AZD8186
- Gedatolisib (PKI-587)
- Pilaralisib (XL147)
(以上為代表性相關抑制劑，可依實驗需求選用)
